微型人工肺在培養(yǎng)器中生長(zhǎng)

微型人工肺在培養(yǎng)器中開(kāi)始第一次呼吸

　　■ 新聞緣起

　　日前，據(jù)澳大利亞廣播公司報(bào)道，美國(guó)科學(xué)家首次公布了一項(xiàng)最新研究成果：在實(shí)驗(yàn)室中用干細(xì)胞人工培養(yǎng)出肺臟，植入老鼠體內(nèi)可使其存活6小時(shí)。

　　美國(guó)哈佛醫(yī)學(xué)院的研究團(tuán)隊(duì)將老鼠肺臟上的細(xì)胞剔除，只留下細(xì)胞外間質(zhì)作為新肺生長(zhǎng)的“撐架”。隨后，他們?cè)?ldquo;撐架”中植入可定向發(fā)展為肺細(xì)胞的人類臍帶細(xì)胞和老鼠胚胎細(xì)胞，并將其放入模擬生物體內(nèi)環(huán)境的培養(yǎng)器中進(jìn)行培養(yǎng)。

　　這個(gè)微型的人工肺在培養(yǎng)器中不斷生長(zhǎng)，并于大約1周后開(kāi)始氧氣交換，也就是像正常肺一樣“呼吸”。被植入老鼠體內(nèi)后，人工肺仍能繼續(xù)工作，成功使老鼠存活了6小時(shí)。

　　“新肺”會(huì)像被摘掉的“舊肺”一樣工作，排異反應(yīng)大幅降低

　　7月17日，第四屆中國(guó)移植運(yùn)動(dòng)會(huì)上，74歲的老年運(yùn)動(dòng)員原思通活躍在鉛球比賽場(chǎng)地，臉色紅潤(rùn)、精神矍鑠,誰(shuí)也想不到一年前他曾接受右肺移植手術(shù)。

　　盡管肺移植手術(shù)在我國(guó)已開(kāi)展多年，但并不是每個(gè)人都像原思通那樣幸運(yùn)。稀缺的肺源，總是將很多人拒之肺移植大門(mén)之外。

　　那美國(guó)的生物人工肺能否解決這一問(wèn)題，他們是利用什么方法造出的？什么時(shí)候這一技術(shù)能應(yīng)用到人？

　　利用原有支架長(zhǎng)出肺

　　“這個(gè)生物人工肺不是真正意義上的人工肺，可以稱為再生肺，因?yàn)檫€不是全人工制造，而是利用原有的大鼠肺支架為基礎(chǔ)，經(jīng)種植上血管內(nèi)皮細(xì)胞和肺泡上皮細(xì)胞而完成的。”同濟(jì)大學(xué)醫(yī)學(xué)院常務(wù)副院長(zhǎng)、醫(yī)學(xué)博士和藥理學(xué)博士徐國(guó)彤教授說(shuō)。

　　他介紹，本次美國(guó)哈佛大學(xué)麻省總醫(yī)院牽頭完成的再生肺研究，簡(jiǎn)單說(shuō)起來(lái)是這樣的：先把健康大鼠的肺取出，通過(guò)一個(gè)特定的裝置對(duì)肺組織進(jìn)行脫細(xì)胞處理，用一種叫SDS的灌注液對(duì)肺組織內(nèi)部進(jìn)行沖洗（有些像我們用肥皂液洗手一樣），得到無(wú)細(xì)胞的“肺支架”，該“支架”仍保留有血管、氣道和肺泡等結(jié)構(gòu)。然后把“支架”固定在特制的生物反應(yīng)器中，再把兩種細(xì)胞分步種植到“肺支架”上去并進(jìn)行培養(yǎng)，大約兩周就可以完成肺的再生。

　　“該再生肺，在體外實(shí)驗(yàn)中顯示可以有血液流通和氣體交換。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，把大鼠部分肺葉切除并移植再生肺葉后，該肺可以有受試大鼠的血液流通、氣道可以通氣。檢測(cè)動(dòng)脈血氧分壓的結(jié)果表明再生肺能進(jìn)行氣體交換。”徐國(guó)彤說(shuō)，“這是一個(gè)很大的突破。但目前，這個(gè)再生肺的功能只維持了6小時(shí)。第7小時(shí)時(shí)，再生肺的肺泡內(nèi)因充滿了非血性液體而失去功能。病理檢查證實(shí)是肺水腫。但相信隨著研究的進(jìn)展和技術(shù)的改進(jìn)，再生肺的生存時(shí)間會(huì)越來(lái)越長(zhǎng)。”

　　因子控制干細(xì)胞發(fā)展成肺細(xì)胞

　　“利用干細(xì)胞制造肺組織的各種細(xì)胞目前還做不到。”徐國(guó)彤說(shuō)，“干細(xì)胞是指具有自我更新能力和分化潛能的細(xì)胞，就是說(shuō)一個(gè)干細(xì)胞可以產(chǎn)生與它完全一樣的子代細(xì)胞或其他類型細(xì)胞的子代細(xì)胞（比如肺泡上皮細(xì)胞、肝細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞等）。”

　　根據(jù)干細(xì)胞能產(chǎn)生的子代細(xì)胞類型的多少，可以被分成全能干細(xì)胞（可以分化成任何種類細(xì)胞）、多能干細(xì)胞（可以分化成多種類型細(xì)胞但不是所有類型細(xì)胞）以及組織干細(xì)胞（只能分化為特定組織細(xì)胞，如神經(jīng)干細(xì)胞）等。干細(xì)胞可以有多種來(lái)源：從早期胚胎（囊胚期）內(nèi)細(xì)胞團(tuán)培育出來(lái)的干細(xì)胞被稱為胚胎干細(xì)胞；從成體組織獲得的干細(xì)胞叫成體干細(xì)胞（經(jīng)常講到的骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞就屬于這類）；而利用Yamanaka因子（共有四個(gè)）可以把多種成體細(xì)胞（不是干細(xì)胞）轉(zhuǎn)變?yōu)槎嗄芨杉?xì)胞，統(tǒng)稱為誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞（即iPS細(xì)胞）。

　　徐教授介紹：“這次生物人工肺的研究者應(yīng)該是已經(jīng)考慮甚至在進(jìn)行以能定向分化成肺組織細(xì)胞的干細(xì)胞為種子細(xì)胞的研究了，通過(guò)在培養(yǎng)時(shí)加入不同的因子，控制這些干細(xì)胞變成我們需要的細(xì)胞類型。如內(nèi)皮細(xì)胞、上皮細(xì)胞等等。”

　　應(yīng)用到人，最少要5年

　　針對(duì)這項(xiàng)研究，耶魯大學(xué)的妮可拉森博士說(shuō)：“這是肺部再生的起步，最終會(huì)用在人類身上。”她說(shuō)：“到最后，我希望能夠創(chuàng)造出一個(gè)可直接植入人體內(nèi)的肺臟。這樣一來(lái)，我們就不必再進(jìn)行肺部移植手術(shù)了。”

　　但徐國(guó)彤表示：“從動(dòng)物試驗(yàn)到臨床應(yīng)用到人，需要很長(zhǎng)的路，不是一蹴而就。但一旦成功，肯定給器官移植行業(yè)帶來(lái)巨大變化。”

　　哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究人員也坦言，要想用類似的方法培養(yǎng)出可用的人類肺臟還有很長(zhǎng)一段路要走，但是在5到10年內(nèi)，這項(xiàng)研究將取得重大進(jìn)展并最終被投入實(shí)際醫(yī)療應(yīng)用，為需要肺臟移植的病人解決肺源不足的問(wèn)題。無(wú)論如何，這項(xiàng)里程碑性的成就，為全球約5000萬(wàn)的晚期肺臟疾病患者帶來(lái)了希望。

　　甚至有人猜想，如果把一副肺原有細(xì)胞去除后，植入待接受移植者的干細(xì)胞，再把長(zhǎng)出的新肺植入他的體內(nèi)，“新肺”會(huì)像他被摘掉的“舊肺”一樣被滋養(yǎng)、調(diào)整和生長(zhǎng)。這樣就能大幅降低排異反應(yīng)，同時(shí)解決可移植器官緊缺問(wèn)題。

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　　美國(guó)打造“芯片肺臟”

　　在人工肺的研究中，研究人員還利用微型品制造技術(shù)與組織工程技術(shù)，將人類細(xì)胞與真空芯片結(jié)合，制造出了“一片”能夠自由呼吸的人工肺。

　　這枚大小如一片橡皮的裝置模仿了肺臟最活躍的肺泡部分，并且能夠完成將空氣中的氧氣混合至血液中的過(guò)程。

　　由于這枚“芯片肺臟”裝置對(duì)諸如細(xì)菌以

　　及空氣污染產(chǎn)生的反應(yīng)和活體肺臟相似，在未來(lái)將有可能會(huì)被用來(lái)測(cè)試藥物安全以及人體對(duì)環(huán)境污染的反應(yīng)。這個(gè)裝置能夠大大減少制藥檢查方面對(duì)活體動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的依賴，同時(shí)也能減少制藥成本、縮短藥物推向市場(chǎng)的時(shí)間。最令人興奮的是，這個(gè)“芯片肺臟”系統(tǒng)讓科學(xué)家看到了制造完整人工肺臟的希望。

　　即使是目前，這個(gè)半透明的肺臟也有助于研究人員了解肺臟的運(yùn)行原理。哈佛韋斯研究所的總監(jiān)和該項(xiàng)目論文的主要貢獻(xiàn)人唐納德·英勃（Donald Ingber）表示：“‘芯片肺臟’裝置的高仿真性為將來(lái)的諸多科學(xué)實(shí)驗(yàn)提供了更好的選擇，無(wú)疑會(huì)代替大量原本在動(dòng)物身上測(cè)試的實(shí)驗(yàn)研究。”據(jù)悉，該研究成果已于6月25日發(fā)表在了美國(guó)《科學(xué)》雜志上。

　　目前，組織工程微系統(tǒng)的研究大多受到機(jī)械或者生物學(xué)上的限制，唐納德說(shuō)：“除非我們把實(shí)驗(yàn)放在真實(shí)的活體細(xì)胞、組織和器官中，否則就難以了解生物系統(tǒng)的運(yùn)作規(guī)律。”而“芯片肺臟”裝置讓科學(xué)家對(duì)組織工程的研究又前進(jìn)了一步，它將兩層活體組織——內(nèi)層為肺泡層，外層為血液循環(huán)層結(jié)合起來(lái)，利用真空原理讓空氣在整個(gè)系統(tǒng)中能夠以高度還原的方式運(yùn)作。

　　各國(guó)關(guān)于“人工肺”的研究

　　2004年美國(guó)匹茲堡大學(xué)醫(yī)學(xué)中心研制出一個(gè)能夠暫時(shí)替代人體60％肺功能的裝置。這個(gè)被稱為“哈特勒呼吸導(dǎo)管”的“人工肺”，呼吸導(dǎo)管從大腿處進(jìn)入人體靜脈血管后，曲折上行，最后到達(dá)并定位于靜脈腔——一根向心臟回送血液的主靜脈。該裝置的主要構(gòu)件是一個(gè)外面纏繞著1000根空心細(xì)管的小氣球，它每分鐘能夠膨脹與收縮300次。在此過(guò)程中，血液被推動(dòng)著穿過(guò)這些細(xì)管，并不斷從中吸進(jìn)氧氣，排出二氧化碳。

　　2002年4月，日本岡山大學(xué)醫(yī)學(xué)系的科研人員宣布，他們已經(jīng)研制出一種可以置入人體內(nèi)部的小型“人工肺”。據(jù)此間媒體報(bào)道，這種“人工肺”是一種體積和形狀與煙盒相仿的塑料裝置，外部的氧氣罐將為之提供氧氣。“人工肺”內(nèi)部充滿了數(shù)萬(wàn)條極其微小的管狀細(xì)絲，這些細(xì)絲可以充當(dāng)濾血器。研究人員說(shuō)，“人工肺”內(nèi)部的血液循環(huán)將通過(guò)心臟的相關(guān)功能來(lái)完成，并不需要任何外部動(dòng)力設(shè)備。他們希望“人工肺”能夠用來(lái)作為等待接受器官捐獻(xiàn)者的病人的臨時(shí)裝置。病人體內(nèi)置入“人工肺”之后，想要四處活動(dòng)一下就可以少費(fèi)一些力氣。