鄧宏魁等人僅利用化合物成功構(gòu)建iPS細(xì)胞
發(fā)表于《科學(xué)》（Science）雜志上的一篇新研究論文中，北京大學(xué)的研究人員報(bào)道稱開發(fā)了一種新方法， 無需加入有可能增加危險(xiǎn)突變或癌癥風(fēng)險(xiǎn)的基因， 就可以將成體組織細(xì)胞重編程為像胚胎干細(xì)胞一樣的萬能細(xì)胞，他們將之命名為 CiPS 細(xì)胞。
自2006年首次報(bào)道創(chuàng)造出誘導(dǎo)多能干細(xì)胞( iPS )以來, 研究人員一直在致力于實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)。以往，他們曾設(shè)法利用小分子化合物來減少所需的基因數(shù)量，但總是無法避開一個基因： Oct4 。
據(jù)《自然》網(wǎng)站報(bào)道， 北京大學(xué)干細(xì)胞生物學(xué)家鄧宏魁（Hongkui Deng）和他的研究團(tuán)隊(duì)，為了尋找 Oct4 基因的化學(xué)替代物對1萬個小分子進(jìn)行了篩查。 鑒于其他的研究小組都是尋找可直接替代 Oct4 的化合物， 鄧宏魁研究小組采用了一種間接的方法：在除 Oct4 其他常見基因都存在的條件下，尋找可以重編程細(xì)胞的小分子化合物。
隨后進(jìn)入到了最困難的部分。鄧宏魁說，當(dāng)研究小組將 Oct4 替代物與另外 3 個基因的替代物組合時(shí)，成體細(xì)胞并沒有變?yōu)槎嗄芗?xì)胞，也沒有轉(zhuǎn)變?yōu)槿魏蔚募?xì)胞類型。
調(diào)整方案
研究人員花了一年多的時(shí)間來調(diào)整化合物組合, 直到他們最終發(fā)現(xiàn)一個組合可以生成重編程早期的一些細(xì)胞。但這些細(xì)胞仍然缺乏多能性標(biāo)志基因。通過添加 DZNep ，一種已知可促成晚期重編程階段的化合物，他們最終得到了完全重編程的細(xì)胞，但數(shù)量非常的少。 隨后， 研究人員又找到了另一個化合物將效率提高了 40 倍。 最終，利用 7 個化合物組合的混合物，研究小組讓 0.2% 的細(xì)胞發(fā)生了轉(zhuǎn)化——與采用標(biāo)準(zhǔn) iPS 技術(shù)的結(jié)果相當(dāng)。
通過將這些細(xì)胞導(dǎo)入到發(fā)育小鼠胚胎中,該研究小組證實(shí)它們具有多能性。在動物體內(nèi)，CiPS 細(xì)胞生成了所有重要的細(xì)胞類型，包括肝臟、心臟、腦、皮膚和肌肉。
“一 直以來人們總想知道，小分子是否能夠替代所有的因子。這篇論文證實(shí)它們確實(shí)可以。研究CiPS細(xì)胞能夠讓我們深入地了解重編程機(jī)制,”Whitehead生物醫(yī)學(xué)研究所細(xì)胞生物學(xué)家Jaenisch說。Jaenisch是第一批構(gòu)建出 iPS 細(xì)胞的科研人員之一。
青蛙的秘密
這一研究成果還可以幫助再生生 物學(xué)家解答：兩棲動物如何生長出新的肢體這一問題。鄧宏魁研究小組發(fā)現(xiàn)，一個多能性指示基因 Sall4 表達(dá)于CiPS細(xì)胞重編程過程中的極早期，在 iPS 細(xì)胞重編程過程中則非如此。相同的Sall4也參與了青蛙再生失去肢體的過程：在再生之前，肢體細(xì)胞會發(fā)生去分化（de-differentiate），這一過程與重編程類似， Sall4 在這一過程的早期活化。
印第安納大學(xué) Anton Neff 說：“這一研究發(fā)現(xiàn)為破譯導(dǎo)致 Sall4 表達(dá)的信號通路，提供了一個重要框架。”
Gladstone研究所重編程研究員丁勝 (Sheng Ding) 說， 該研究標(biāo)志著這一領(lǐng)域“重大的進(jìn)展”。但他也指出在這一化合物重編程方案廣泛應(yīng)用之前, 研究小組還需證實(shí)它能夠?qū)θ祟惣?xì)胞起作用。包括利用 RNA等在內(nèi)其他的策略也可以實(shí)現(xiàn)重編程，且相比最初的 iPS 生成技術(shù)擾亂基因的風(fēng)險(xiǎn)較小，并已被應(yīng)用于人類。 事實(shí)上，科學(xué)家們正在計(jì)劃對通過這樣的方法衍生出的 iPS 細(xì)胞開展臨床試驗(yàn)。
鄧宏魁利用他的方法已在人類細(xì)胞中取得了一些進(jìn)展，但還需要對其進(jìn)行調(diào)整。“也許還需要一些其他的小分子，”他說。
如果證實(shí)這一技術(shù)在人類中安全且有效, 它有可能能夠應(yīng)用于臨床。它沒有引起突變的風(fēng)險(xiǎn)，化合物自身似乎是安全的：其中有4個化合物已用于臨床。小分子可以很容易地穿過細(xì)胞膜，因此在啟動重編程后可以將它們清除。
