淺談干細(xì)胞的臨床轉(zhuǎn)化研究
韓忠朝
干細(xì)胞是一類具有自我復(fù)制和多向分化能力的細(xì)胞。作為繼藥物和手術(shù)療法之后最有應(yīng)用前景的醫(yī)藥技術(shù)，干細(xì)胞的臨床轉(zhuǎn)化應(yīng)用將涵蓋大多數(shù)疑難病癥。
根據(jù)所處的發(fā)育階段，干細(xì)胞分為胚胎干細(xì)胞、圍產(chǎn)期干細(xì)胞和成體干細(xì)胞三大類。根據(jù)干細(xì)胞的分化潛能，干細(xì)胞又可分為全能干細(xì)胞、亞全能干細(xì)胞、多能干細(xì)胞和單能干細(xì)胞。
胚胎干細(xì)胞
胚胎發(fā)育時(shí)，首先受精卵分裂發(fā)育成囊胚，其內(nèi)層細(xì)胞團(tuán)的細(xì)胞即為胚胎干細(xì)胞。胚胎干細(xì)胞是一種高度未分化細(xì)胞，具有發(fā)育的全能性，能分化出成體動(dòng)物的所有組織和器官，包括生殖細(xì)胞。然而，人類胚胎干細(xì)胞的應(yīng)用研究工作引起了世界范圍內(nèi)的爭(zhēng)議，主要出于三方面的原因：社會(huì)倫理學(xué)，安全性和免疫排異。胚胎干細(xì)胞注射到體內(nèi)會(huì)形成畸胎瘤，至今尚建立能確保胚胎干細(xì)胞能誘導(dǎo)分化后不再成瘤的技術(shù)。因此，從臨床應(yīng)用的角度來(lái)看，人類胚胎干細(xì)胞用于臨床路途遙遠(yuǎn)。
誘導(dǎo)多能干細(xì)胞
誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPS細(xì)胞）最初是日本人山中申彌于2006年利用病毒載體將四個(gè)轉(zhuǎn)錄因子的組合轉(zhuǎn)入分化的體細(xì)胞中，使其重編程而得到的類似胚胎干細(xì)胞的一種細(xì)胞類型。 隨后，世界各地不同科學(xué)家陸續(xù)發(fā)現(xiàn)其它方法同樣也可以制造這種細(xì)胞。iPS細(xì)胞在許多生物學(xué)特性與胚胎干細(xì)胞相似，理論上可變?yōu)樯窠?jīng)、心臟、肝臟或其他器官的細(xì)胞，也可進(jìn)行移植，修補(bǔ)受損的器官。體內(nèi)iPS細(xì)胞最初制成時(shí)，科學(xué)界深感震撼，因?yàn)檫@種細(xì)胞克服了胚胎細(xì)胞的兩大缺點(diǎn)，一是倫理爭(zhēng)議，無(wú)需毀壞人類胚胎；二是因用病患本身的皮膚細(xì)胞制成，所以應(yīng)當(dāng)不會(huì)受到免疫系統(tǒng)的排斥。但最近的研究試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，用老鼠皮膚制成的iPS細(xì)胞，在屬性相同的老鼠體內(nèi)會(huì)受到排斥。一些研究還發(fā)現(xiàn)iPS細(xì)胞除形成畸胎瘤的頻率較高，還在培養(yǎng)當(dāng)中會(huì)產(chǎn)生多種形式的基因突變。這些研究表明目前人們對(duì)iPS細(xì)胞的本質(zhì)仍然不甚了解，有待深入闡明。
成體干細(xì)胞
成體干細(xì)胞是指存在于一種已經(jīng)分化組織中的未分化細(xì)胞，這種細(xì)胞能夠自我更新并且能夠特化形成組成該類型組織的細(xì)胞。成年個(gè)體組織中的成體干細(xì)胞在正常情況下大多處于休眠狀態(tài)，在病理狀態(tài)或在外因誘導(dǎo)下可以表現(xiàn)出不同程度的再生和更新能力，具有維持組織平衡和再生的功能。
與胚胎干細(xì)胞比較，成體干細(xì)胞主要從骨髓、血液、脂肪等組織中獲取，分離相對(duì)容易。源于患者自身的成體干細(xì)胞在應(yīng)用時(shí)不存在組織相容性的問(wèn)題，避免了移植排斥反應(yīng)和使用免疫抑制劑。人們對(duì)成體干細(xì)胞的生物學(xué)特性了解的比較深入，也已經(jīng)廣泛應(yīng)用于臨床。成體干細(xì)胞的不足之處在于：成體干細(xì)胞在組織中含量低，很難分離純化，且數(shù)量和功能隨著年齡的增長(zhǎng)而降低；成體干細(xì)胞是多能干細(xì)胞或單能干細(xì)胞，即它分化的方向是有限的； 一些成體干細(xì)胞如造血干細(xì)胞尚沒(méi)有技術(shù)進(jìn)行擴(kuò)增，常常不能滿足臨床使用的數(shù)量要求；一些成體干細(xì)胞可以擴(kuò)增，但急癥時(shí)沒(méi)有時(shí)間培養(yǎng)自身成體干細(xì)胞。
圍產(chǎn)期干細(xì)胞
圍產(chǎn)期干細(xì)胞是存在于臍帶、胎盤羊膜和絨毛膜、臍血和羊水等與新生兒出生相關(guān)的組織中的干細(xì)胞。圍產(chǎn)期這個(gè)術(shù)語(yǔ)指的是孩子出生時(shí)期。由于胚胎干細(xì)胞和成人組織中的干細(xì)胞存在來(lái)源受限，以及安全性和倫理學(xué)等問(wèn)題，圍產(chǎn)期組織便可能成為最重要和最有效的干細(xì)胞來(lái)源。由于圍產(chǎn)期組織在小孩出生后便成為廢棄物，收集來(lái)自這些組織中的各種干細(xì)胞便成為一種簡(jiǎn)單、無(wú)害、合倫理、安全的行為。
大量的研究發(fā)現(xiàn)，圍產(chǎn)期干細(xì)胞是介于胚胎干細(xì)胞和成人干細(xì)胞之間的干細(xì)胞，其增殖和分化能力比胚胎干細(xì)胞低但明顯高于成人干細(xì)胞。已發(fā)現(xiàn)的圍產(chǎn)期干細(xì)胞種類包括：造血干細(xì)胞、間充質(zhì)干細(xì)胞、上皮干細(xì)胞、內(nèi)皮祖細(xì)胞、亞全能干細(xì)胞等。臨床上應(yīng)用最早、最多地圍產(chǎn)期干細(xì)胞是臍帶血造血干細(xì)胞移植，至今已有上萬(wàn)多患者接受了臍帶血造血干細(xì)胞移植治療，取得顯著的療效。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)胎盤也是一個(gè)造血組織, 從胎盤組織提取的造血干細(xì)胞其數(shù)量是臍帶血中的10倍, 可以供1-2個(gè)成人使用。
自上世紀(jì)60年代世界上第一例骨髓移植治療白血病以來(lái)，迄今已有數(shù)萬(wàn)例患者接受了干細(xì)胞治療。根據(jù)美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院的臨床試驗(yàn)網(wǎng)站顯示的數(shù)據(jù)表明，截至2013年6月15日，在該網(wǎng)站注冊(cè)登記的干細(xì)胞臨床試驗(yàn)已有4633項(xiàng)，其中造血干細(xì)胞移植4242個(gè)項(xiàng)，間充質(zhì)干細(xì)胞移植333項(xiàng)，其中骨髓源間充質(zhì)干細(xì)胞移植166項(xiàng)。脂肪干細(xì)胞移植100項(xiàng)，臍帶或胎盤間充質(zhì)干細(xì)胞移植66項(xiàng)。近幾年來(lái)，間充質(zhì)干細(xì)胞已經(jīng)成為繼造血干細(xì)胞之后廣泛臨床應(yīng)用的干細(xì)胞，全球共批準(zhǔn)了8個(gè)干細(xì)胞藥物進(jìn)入市場(chǎng)，將干細(xì)胞的個(gè)體化治療上升至批量化生產(chǎn)供群體性使用，開辟了細(xì)胞治療的新紀(jì)元。
技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)
干細(xì)胞制劑不同于一般的生物制品，最終制品不是某一種單一物質(zhì)而是一類具有生物學(xué)效應(yīng)的活細(xì)胞。干細(xì)胞制劑的制備通常需經(jīng)過(guò)供者篩選、組織采集、細(xì)胞分離、富集或擴(kuò)增、檢測(cè)、制劑化、保存和運(yùn)輸使用等環(huán)節(jié)，任一環(huán)節(jié)的不合適或操作失誤都會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞活性異常, 嚴(yán)重時(shí)導(dǎo)致醫(yī)療事故, 危及受者的生命安全。由于干細(xì)胞來(lái)源廣泛，不同實(shí)驗(yàn)室從不同組織中提取的干細(xì)胞有時(shí)很難具有一致性和可比性。為了規(guī)范有關(guān)干細(xì)胞的臨床試驗(yàn)，不同研究機(jī)構(gòu)和醫(yī)院的技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)和臨床研究方案之間應(yīng)該具有一致性, 可比性和可重復(fù)性，因此建立干細(xì)胞的制備技術(shù)和臨床轉(zhuǎn)化應(yīng)用的技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)和操作規(guī)程十分必要。
研究進(jìn)展
參加本次干細(xì)胞論壇的國(guó)內(nèi)外干細(xì)胞研究專家，就干細(xì)胞臨床轉(zhuǎn)化的技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)與臨床應(yīng)用操作規(guī)程進(jìn)行了深入了交流，介紹了各自的最新研究成果。內(nèi)容涉及各種干細(xì)胞的分離培養(yǎng)和基本生物學(xué)特性、圍產(chǎn)期干細(xì)胞和脂肪干細(xì)胞建庫(kù)，這些干細(xì)胞的臨床應(yīng)用。其中不少成果系國(guó)際首創(chuàng)：中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液并醫(yī)院國(guó)際首創(chuàng)的外周血干細(xì)胞移植治療下肢缺血；細(xì)胞產(chǎn)品國(guó)家工程研究中心在國(guó)際上首創(chuàng)臍帶間充質(zhì)細(xì)胞庫(kù)及其構(gòu)建方法；北京漢市聯(lián)合生物技術(shù)有限公司在國(guó)際上首創(chuàng)的胎盤組織造血干細(xì)胞和間充質(zhì)干細(xì)胞庫(kù)；首次發(fā)現(xiàn)具有高免疫抑制活性的胎盤間充質(zhì)干細(xì)胞新亞群；首次應(yīng)用胎盤間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療2型糖尿病；南京鼓樓醫(yī)院和細(xì)胞產(chǎn)品國(guó)家工程研究中心合作首創(chuàng)應(yīng)用臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療自身免疫性疾病等等。
在論壇中，美國(guó)耶魯大學(xué)和威斯康辛大學(xué)醫(yī)學(xué)院的兩位專家分別就胚胎干細(xì)胞的倫理學(xué)問(wèn)題和iPS的心肌分化做了精辟的報(bào)告，首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院介紹了他們牽頭聯(lián)合國(guó)內(nèi)相關(guān)專家，制訂了國(guó)內(nèi)第一個(gè)自體干細(xì)胞治療下肢血管病的臨床規(guī)范與標(biāo)準(zhǔn)。細(xì)胞產(chǎn)品國(guó)家工程研究中心作為理事長(zhǎng)單位，與華夏干細(xì)胞聯(lián)盟成員單位就間充質(zhì)干細(xì)胞制備條件的技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了討論并達(dá)成共識(shí)。
專家們系統(tǒng)地探討了圍產(chǎn)期干細(xì)胞與胚胎干細(xì)胞以及成人骨髓和脂肪組織干細(xì)胞生物學(xué)特性和功能的異同，發(fā)現(xiàn)圍產(chǎn)期干細(xì)胞不具致瘤性，也無(wú)明顯促瘤性，具有來(lái)源廣泛、取材方便、增殖分化能力更強(qiáng)，免疫原性更低等優(yōu)勢(shì)。圍產(chǎn)期干細(xì)胞的提取和應(yīng)用系變廢為寶且不存在倫理問(wèn)題，特別易于規(guī)模化制備和產(chǎn)業(yè)化操作以及干細(xì)胞新藥的開發(fā)。圍產(chǎn)期干細(xì)胞庫(kù)即可以為孩子保存了將來(lái)需要的寶貴的干細(xì)胞種子，用于自身的細(xì)胞治療和組織器官修復(fù)治療，同時(shí)也可為成人患者提供多種數(shù)量充足的異基因干細(xì)胞。可以預(yù)料，干細(xì)胞科學(xué)技術(shù)的迅速發(fā)展和規(guī)范研究必將深入揭示其潛在的巨大應(yīng)用前景。
來(lái)源：漢氏聯(lián)合胎盤干細(xì)胞
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